Giotrif is een geneesmiddel dat wordt voorgeschreven voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker, die wordt gediagnosticeerd bij 80% van de patiënten met kanker van de onderste luchtwegen. De ziekte wordt meestal laat ontdekt, wanneer de hoofdtaak van de arts niet is om de pathologie te genezen, maar om de belangrijkste symptomen te verlichten.
Giotrif werd het eerste medicijn dat de algehele mediane overleving van patiënten met niet-kleincellige longkanker gedurende meer dan een jaar significant verhoogde in vergelijking met standaard chemotherapieprotocollen..
Het medicijn is een vertegenwoordiger van de nieuwste generatie tyrosinekinaseremmers (TKI's), die geschikt is voor de behandeling van patiënten met terugval of geneesmiddelresistentie van de eerste generatie TKI's.
Op basis van de farmacologische kenmerken is het raadzaam om het medicijn voor te schrijven voor mutaties in het EGFR-gen, die gelokaliseerd zijn in exons die coderen voor het tyrosinekinasedomein van de receptor. Dergelijke veranderingen zijn zeer divers, maar de meest voorkomende zijn deleties in exon 19 en L858R-pathologie in exon 21. Dergelijke mutaties zijn verantwoordelijk voor ongeveer 45% van de gevallen van kwaadaardige niet-kleincellige longziekte. Deze mutaties dienen als indicatie voor de benoeming van Giotrif.
Toonaangevende experts op het gebied van oncologie raden aan om het medicijn als eerstelijnsmiddel te gebruiken, ongeacht het chemotherapie-regime. Indien nodig is gelijktijdige behandeling mogelijk.
De medicijnfabrikant is een van 's werelds grootste farmaceutische bedrijven Boehringer Ingelheim, Duitsland. Het bedrijf is opgericht in 1885 en produceert veel generieke en originele geneesmiddelen. Afatinib (de INN van het medicijn) wordt vervaardigd door Boehringer Ingelheim onder de handelsnamen Giotrif en Gilotrif. Er zijn geen verschillen in samenstelling tussen deze medicijnen, maar ze worden verkocht op de farmaceutische markten van verschillende landen..
Het gebruik van het medicijn is alleen mogelijk zoals voorgeschreven door een arts na een nauwkeurige diagnose en eliminatie van contra-indicaties. De informatie in de gebruiksaanwijzing mag door de patiënt niet worden opgevat als een leidraad voor actie. Het exacte behandelingsregime kan alleen worden bepaald door een arts die ervaring heeft met het behandelen van patiënten met NSCLC.
Verkrijgbaar als filmomhulde tabletten die verschillende concentraties van de therapeutisch werkzame stof bevatten.
De belangrijkste werkzame stof van het medicijn is afatinib in een dosering van 20, 30, 40, 50 mg, waarmee u het exacte therapieregime voor alle categorieën patiënten kunt kiezen. Elk is gelabeld T met een nummer dat overeenkomt met de concentratie van afatinib. Handelsmerk van Boehringer Ingelheim gegraveerd aan de andere kant.
De tabletten verschillen in de tint van de filmomhulling:
De samenstelling van de tabletmassa omvat bovendien hulpcomponenten die geen therapeutische activiteit hebben: lactose, cellulose, crospovidon, silicium- en magnesiumverbindingen. Het pilomhulsel bevat kleurstoffen, hypromellose, macrogol 400, talk en polysorbaat.
Giotrif behoort tot de geneesmiddelen tegen kanker van de klasse van proteïne-tyrosinekinaseremmers.
Het belangrijkste actieve ingrediënt van Gyotrif heeft het vermogen om selectief en onomkeerbaar de werking van proteïne-tyrosinekinase van epidermale groeifactorreceptoren van de ErbB-familie te remmen, die van cruciaal belang zijn bij kwaadaardige weefselmutaties..
In overeenstemming met de gegevens van klinische studies is Giotrif het meest actief tegen longkanker veroorzaakt door mutaties in bepaalde exonen van de EGFR (in het bijzonder L858R of Del 19). Tegelijkertijd is de medicatie ook effectief bij tumoren die resistent zijn tegen het gebruik van eerste generatie ITC's (vooral erlotinib en gefitinib).
Absorptie. Afatinib wordt bijna volledig uit het spijsverteringskanaal opgenomen. Piekconcentraties werden opgemerkt binnen 2 tot 5 uur na inname van de pil. De farmacokinetische parameters van het medicijn zijn afhankelijk van voedsel, dus het medicijn moet strikt op een lege maag worden gedronken. De afatinib-spiegels stijgen evenredig met de dosering.
Verspreiding. Volgens in vitro experimenten is de mate van binding aan eiwitten hoger dan 90%.
Biotransformatie. De metabole routes van afatinib zijn niet betrouwbaar bekend. Volgens experts vinden biochemische transformaties van een stof plaats wanneer deze zich bindt aan plasma-eiwitten.
Eliminatie. Het grootste deel van het medicijn wordt uitgescheiden met ontlasting (tot 85%). Slechts 4% wordt via de urinewegen uitgescheiden. Bovendien wordt ongeveer 90% in zijn oorspronkelijke vorm geëlimineerd. De halfwaardetijd bedraagt 37-38 uur. Stabiele serumconcentraties worden 1–1,5 weken na het begin van de therapie opgemerkt. Als de behandeling zes maanden of langer duurt, varieert de halfwaardetijd binnen 14 dagen..
Farmacokinetische parameters bij geselecteerde groepen patiënten. De hoeveelheid afatinib die met de urine wordt uitgescheiden, bedraagt niet meer dan 5%. Daarom wordt in het geval van nierbeschadiging (ongeacht de ernst) de medicatie voorgeschreven volgens het standaardschema. Maar met een creatinineklaring van 29 ml / min. en minder noodzakelijk is constante laboratoriumcontrole van de functionele activiteit van de urinewegen. Patiënten met een creatinineklaring van minder dan 15 ml / min waren niet betrokken bij klinische experimenten, waarvoor dialyse nodig was.
De belangrijkste eliminatieroute van afatinib is het hepatobiliaire kanaal. Maar de farmacologische eigenschappen van Giotrif bij patiënten met een gezonde lever en met milde orgaanlaesies verschilden niet significant. Met de nodige voorzichtigheid wordt het middel voorgeschreven voor leveraandoeningen van matige ernst. De farmacokinetiek van het medicijn voor ernstige orgaanpathologieën is niet onderzocht, daarom is het gebruik van het medicijn in dergelijke gevallen gecontra-indiceerd.
Het is vastgesteld dat leeftijd (18-85 jaar) geen invloed heeft op de farmacokinetiek van het geneesmiddel. Bij vrouwen verschilt de farmacologie van het actieve ingrediënt Giotrif, maar niet significant voor de noodzaak om de dosering aan te passen.
Afatinib wordt in de medicatie aangetroffen in de vorm van dimaleate. Internationale niet-eigendomsnaam - Afatinib, in het Latijn - afatinibum. Uiterlijk is het een geelachtig of bruinachtig poeder, oplosbaar in water, hygroscopisch. De empirische formule is C32H33ClFN5O11, het molecuulgewicht is 718,1 g / mol. ATX-code - L01XE13.
De medicatie wordt voorgeschreven aan patiënten met de volgende vormen van lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker:
Voor elke patiënt, het behandelingsregime, worden mogelijke medicijncombinaties individueel geselecteerd.
Het gebruik van het medicijn is beperkt voor:
Het is niet bekend hoe veilig het medicijn is voor kinderen en adolescenten onder de 18 jaar, evenals voor patiënten met een leveraandoening. Daarom wordt in dergelijke gevallen ook de benoeming van Giotrif vermeden..
Voordat met de behandeling wordt begonnen, is het noodzakelijk om de status van de EGFR-mutatie te bepalen, die rechtstreeks van invloed is op de prognose en de geschiktheid van de behandeling. De standaard aanbevolen dosis is 40 mg per dag. De tablet wordt strikt op een lege maag ingenomen, op hetzelfde moment (het interval tussen de doses moet 24 ± 1 uur zijn).
Verhogen van de dosis. Bij afwezigheid van ernstige bijwerkingen (complicaties van 1 ernst zijn toegestaan), overweegt de arts de dosering van Giotrif te verhogen tot 50 mg per dag. Deskundigen raden aan om de behandeling met een dergelijke hoeveelheid afatinib te starten, zelfs als de patiënt eerder een therapie heeft gehad met geneesmiddelen van de TKI-klasse.
Verlaging van de dosering. Een verlaging van de dosis van het medicijn is vereist bij de ontwikkeling van bijwerkingen van 2-4 graden van ernst.
Het algoritme voor het selecteren van een therapieregime is in dit geval als volgt:
Het gebruik van Giotrif in een dosering van minder dan 0,02 g per dag is onpraktisch.
Gelijktijdige leverschade. Er is geen dosisaanpassing vereist voor matige tot milde ziekte. Het gebruik van Giotrif bij patiënten met ernstige nierpathologieën is gecontra-indiceerd..
Verminderde nierfunctie. Het medicijn wordt voorgeschreven in een standaarddosis.
Patiënten met gelijktijdige nier- en leverpathologieën vereisen constante laboratoriumcontrole van vitale functies.
Een dosis overslaan. Als een dosis om welke reden dan ook is overgeslagen, neem de pil dan zo snel mogelijk in. Als er echter 8 uur of minder resteren tot de volgende dosis, wordt de pil niet ingenomen en wordt de verdere behandeling volgens hetzelfde schema voortgezet. U dient hierover echter uw arts te informeren..
Alternatieve manier van innemen. Als de patiënt door zijn toestand geen tablet kan inslikken, is het mogelijk om een dispersie te bereiden. Om dit te doen, vermaal je de pil tot poeder, roer je het in een half glas water en drink je het onmiddellijk op. Vervolgens wordt nog eens 100 ml water in dezelfde schaal gegoten en ook gedronken. Dit zorgt ervoor dat de volledige dosis die door de arts is voorgeschreven, wordt afgegeven. Maak op dezelfde manier een oplossing voor infusie in het maagdarmkanaal met een sonde.
Tijdens het gebruik van Giotrif kunnen de volgende complicaties van verschillende ernst optreden:
Veranderingen in laboratoriumparameters van leverfunctietesten die wijzen op leverafwijkingen. Ernstige complicaties van de epidermale bedekking zijn uiterst zeldzaam.
Met de nodige voorzichtigheid wordt Giotrif gebruikt in combinatie met:
Maar voordat u een remedie gebruikt, moet u een arts raadplegen..
Alcoholische dranken zijn gecontra-indiceerd.
Bij experimenten met de deelname van dieren veroorzaakte het gebruik van doses die de therapeutische doses significant overschreden geen onomkeerbare misvormingen bij de foetus. Het effect van afatinib op de zwangerschap bij vrouwen is echter niet bekend..
Deskundigen geven toe dat de werkzame stof van Giotrif wordt uitgescheiden in de moedermelk. Daarom moet de lactatie worden gestopt.
Vruchtbaarheid Invloed op het voortplantingsvermogen is mogelijk bij langdurige toediening van het geneesmiddel in doses die de maximaal toegestane hoeveelheid aanzienlijk overschrijden.
Beoordeling van de EGFR-mutatiestatus. Voordat de therapie wordt gestart, worden geschikte diagnostische tests uitgevoerd..
Diarree. Met de ontwikkeling van een dergelijke complicatie worden symptomatische behandeling en verschillende orale (indien nodig infusie) oplossingen voorgeschreven om uitdroging aan te vullen. Ernstige diarree vereist een dosisverlaging.
Huidreacties. Om het risico op lichtgevoeligheid te verminderen, wordt aanbevolen om langdurige blootstelling aan de open zon te vermijden, om geschikte crèmes te gebruiken.
Vrouwelijk geslacht, laag lichaamsgewicht en gelijktijdige nierfunctiestoornis. Met een combinatie van de bovenstaande factoren neemt de kans op complicaties toe, waarmee rekening wordt gehouden bij het kiezen van een dosis Giotrif.
Interstitiële longziekte. De ontwikkeling van dergelijke pathologieën vereist onmiddellijke stopzetting van de therapie..
Aanzienlijke leverdisfunctie. Controleer laboratoriumparameters van de lever, stop indien nodig de behandeling.
Keratitis. Met de neiging tot ziekten van de gezichtsorganen, wordt Giotrif met de nodige voorzichtigheid voorgeschreven. Het wordt aanbevolen om het dragen van contactlenzen te staken en regelmatig een oogarts te raadplegen.
Linker ventrikelfunctie van het hart. Klinische studies hebben geen significant effect van afatinib op het werk van het cardiovasculaire systeem gevonden, zelfs niet in hoge doses. Voor risicopatiënten wordt Giotrif echter voorgeschreven onder controle van het ECG-patroon.
Als de voorgeschreven dosis aanzienlijk wordt overschreden, is er een grote kans op spijsverteringsstoornissen en huidverschijnselen van overgevoeligheid. Symptomatische behandeling.
Bij kamertemperatuur niet meer dan 3 jaar vanaf de productiedatum.
De behandeling wordt voortgezet totdat het therapeutische effect wordt gehandhaafd of er zich ernstige bijwerkingen voordoen..
Tot op heden zijn er geen analogen van Giotrif, die ook afatinib bevatten..
Giotrif is geregistreerd in Rusland, maar in de praktijk kan het product alleen in zeldzame apotheken in Moskou en St. Petersburg worden gekocht. In kleinere steden is het medicijn niet beschikbaar en is het onmogelijk om medicijnen te kopen, zelfs niet op bestelling.
Giotrif is echter bijna altijd te koop in Europese landen. Het is onmogelijk om zelf een medicijn te kopen zonder een geschikt recept, maar experts raden aan om een medicijn te bestellen bij tussenpersonen die pillen kopen in Duitsland of Polen, deze naar de Russische Federatie brengen en verder sturen naar elke regio van het land. De kosten van een verpakking Giotrif met 28-30 tabletten (op basis van dosering) bedragen ongeveer 2.800 euro. De uiteindelijke prijs wordt berekend op basis van de geselecteerde bezorgmethode.
Igor Stepanovich Khomyuk, oncoloog
Giotrif is een geneesmiddel dat geschikt is voor de behandeling van een van de meest voorkomende vormen van longkanker. Als het eerder in mijn macht was om het lijden van de patiënt te verlichten, heeft dit medicijn een kans om het leven echt te verlengen..
Andrey, 53 jaar oud
Het medicijn werd aan zijn vrouw voorgeschreven. Toen ik de recensies las, geloofde ik niet dat alles zo effectief kan zijn. Maar echt, een half jaar applicatie liet goede resultaten zien. Het belangrijkste is dat er vrijwel geen ernstige bijwerkingen zijn..
Bij het bestellen via betrouwbare tussenpersonen rechtstreeks vanuit Europa, wordt het risico op het verwerven van namaakproducten tot nul herleid. Geverifieerde grote tussenfirma's werken alleen met vergunde Europese apotheken. Daarom is het belangrijkste om de keuze van een tussenpersoon vakkundig te benaderen, te informeren naar zijn reputatie op gespecialiseerde forums. Meestal wordt een apotheekcheque verstrekt bij het ontvangen van een medicijn. Controleer ook de consistentie van het batchnummer en de fabricagedatum op de verpakking met de tabletten en de doos..
Onderzoek naar het verlengen van het leven van patiënten. Het bleek dat tegen de achtergrond van het gebruik van afatinib (als onderdeel van Giotrif) het overlevingspercentage zonder ziekteprogressie met 61% was toegenomen. Met de Del 19-mutatie is dit cijfer meer dan 30 maanden, vergeleken met 19-21 met chemotherapie. Het responspercentage bedroeg meer dan 80% en de pathologische controle werd bereikt bij 90% van de patiënten.
Voordeel ten opzichte van andere medicijnen. We vergeleken ook de resultaten van het gebruik van Giotrif en de eerste generatie ITC. Het bleek dat de toename van de mediane totale overleving meer dan 25% was.
| Kenmerken van het beloop van de ziekte | Aanbevolen doseringsschema |
| Niet-kleincellige longkanker (eerstelijnsbehandeling) | 40 mg per dag |
| Eerdere TKI-therapie en / of goede tolerantie van Giotrif bij 40 mg per dag | 50 mg per dag |
| Ontwikkeling van bijwerkingen | De dosering wordt geleidelijk verlaagd tot 20 mg per dag, bij gebrek aan resultaat wordt de behandeling geannuleerd |
Giotrif is geregistreerd in meer dan 60 landen over de hele wereld en wordt op recept van een arts verkocht. Maar in Rusland is het medicijn moeilijk te vinden, omdat het wordt gedistribueerd volgens strikt beperkte quota.
Afatinib onder de handelsnaam Giotrif is in Rusland geregistreerd als geneesmiddel voor monotherapie van lokaal gevorderde longkanker. Giotrif is een geneesmiddel tegen kanker, een krachtige, selectieve en onomkeerbare blokkeerder van proteïne-tyrosinekinasereceptoren van de ErbB-familie (epidermale groeifactorreceptoren). Het wordt gebruikt bij de behandeling van patiënten in het Yusupov-ziekenhuis.
Giotrif is geïndiceerd als monotherapie bij patiënten die niet eerder tyrosinekinaseremmers hebben gekregen voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker met mutatie (s) van de epidermale groeifactorreceptor EGFR.
Met zorg: keratitis; ulceratieve keratitis; ernstige droogheid van de ogen; interstitiële longziekte; schendingen van de ejectiefractie van de linker hartkamer; bijkomende hartziekte; galactose-intolerantie, galactose / glucose malabsorptiesyndroom of lactasedeficiëntie.
Het medicijn wordt oraal ingenomen, op een lege maag, minstens 1 uur vóór een maaltijd of 3 uur na een maaltijd. De tabletten worden in hun geheel met water doorgeslikt..
Voor niet-kleincellige longkanker, als eerstelijnsbehandeling of bij patiënten die niet eerder EGFR-proteïne-tyrosinekinaseremmers hebben gekregen, is de aanbevolen dosis 40 mg eenmaal daags..
De behandeling moet worden voortgezet totdat de ziekte voortschrijdt of zich tekenen van onaanvaardbare toxiciteit ontwikkelen. De maximale dagelijkse dosis in alle klinische gevallen is 50 mg. Het behandelingsregime moet worden opgesteld door de behandelende arts, neem voor advies contact op met de oncologiekliniek van het Yusupov-ziekenhuis.
Antineoplastisch middel, selectieve remmer van proteïne-tyrosinekinase. Afatinib is een sterke en onomkeerbare blokkeerder van proteïne-tyrosinekinasereceptoren van de ErbB-familie (epidermale groeifactorreceptoren). Afatinib bindt covalent en blokkeert de signalering van alle homo- en heterodimeren gevormd door de ErbB-familie (EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 en ErbB4)..
In preklinische onderzoeken naar tumormodellen die zijn gecreëerd door ontregeling van het ErbB-systeem, blokkeert afatinib, gebruikt als het enige middel, effectief ErbB-receptoren en leidt het tot remming van tumorgroei of tot tumorregressie. Modellen van niet-kleincellige longkanker veroorzaakt door EGFR-mutaties (L858R of Del 19) zijn bijzonder gevoelig voor behandeling met afatinib. Afatinib behoudt in vitro significante antitumoractiviteit op niet-kleincellige longkankercellijnen en in vivo in tumormodellen (xenotransplantaatmodellen of transgene modellen) die worden geïnduceerd door mutante EGFR-isovormen (bijv.T790M) met bekende resistentie tegen reversibele EGFR-remmers zoals EGFR en gefitinib.
Na orale toediening werd de Cmax van afatinib bereikt in ongeveer 2-5 uur In het dosisbereik van 20 mg tot 50 mg namen de gemiddelde Cmax en AUC 0-∞ evenredig toe. Het gebruik van het medicijn met voedsel leidde tot een significante afname van de blootstelling aan afatinib in het bloed met ongeveer 50% (C max) en 39% (AUC 0-∞) vergeleken met vasten. Het bleek dat in het geval van eten binnen 3 uur voor inname van het medicijn Giotrif® of 1 uur na inname van het medicijn, de AUC-waarden in de evenwichtstoestand tijdens de innameperiode met gemiddeld 26% afnamen..
De in vitro binding van afatinib aan humane plasma-eiwitten is ongeveer 95%. Css van afatinib in plasma wordt binnen 8 dagen na herhaald gebruik van afatinib bereikt.
Enzymgekatalyseerde metabolische reacties spelen een ondergeschikte rol bij het in vivo metabolisme van afatinib. De belangrijkste circulerende metabolieten van afatinib zijn producten met een covalente binding met eiwitten.
Final T 1/2 - 37 uur Het wordt uitgescheiden in de ontlasting - 85,4% en in de urine - 4,3%. Onveranderd afatinib was 88%.
| ICD-10-code | Indicatie |
| C34 | Kwaadaardig neoplasma van de bronchiën en longen |
De aanbevolen dosering is 40 mg 1 keer per dag. De maximale dagelijkse dosis in alle klinische gevallen is 50 mg.
De behandeling wordt voortgezet totdat de ziekte voortschrijdt of zich tekenen van onaanvaardbare toxiciteit ontwikkelen.
Van het zenuwstelsel: vaak - een schending van smaakgevoeligheid.
Van de zijkant van het gezichtsorgaan: vaak - conjunctivitis, droge ogen; zelden - keratitis.
Van het ademhalingssysteem: heel vaak - neusbloedingen; vaak - rhinorroe; zelden - interstitiële longziekte; kortademigheid, hoesten, pneumonitis, noodsyndroom.
Uit het spijsverteringsstelsel: heel vaak - diarree, stomatitis; vaak - cheilitis, dyspepsie: misselijkheid, braken, obstipatie.
Van het hepatobiliaire systeem: vaak - een toename van de activiteit van ALT, AST; verhoogde concentratie van totaal bilirubine, cytolytische hepatitis, leverfalen; mogelijk - verhoogde ALP-activiteit.
Van de zijkant van de huid en onderhuidse weefsels: heel vaak - uitslag, acneforme dermatitis, jeuk, droge huid; vaak - palmoplantair syndroom (erytrodysesthesie); nagel verandert.
Van de kant van het cardiovasculaire systeem: hartfalen.
Van het bewegingsapparaat: vaak - spierspasmen; rugpijn.
Uit de urinewegen: vaak - verminderde nierfunctie, nierfalen.
Van de kant van het metabolisme: heel vaak - verminderde eetlust; vaak - uitdroging, hypokaliëmie, gewichtsverlies.
Van het hematopoëtische systeem: mogelijk - bloedarmoede, neutropenie.
Infecties en invasies: heel vaak - paronychia; vaak - cystitis.
Algemene reacties: vaak - pyrexie; vermoeidheid.
Ernstige leverdisfunctie, kinderen en adolescenten jonger dan 18 jaar, zwangerschap, borstvoeding (borstvoeding), overgevoeligheid voor afatinib.
Afatinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij de volgende ziekten en aandoeningen: keratitis; ulceratieve keratitis; ernstige droogheid van de ogen; interstitiële longziekte; schendingen van de ejectiefractie van de linker hartkamer; bijkomende hartziekte.
Om de status van de EGFR-mutatie bij een patiënt te beoordelen, is het belangrijk om een beproefde en betrouwbare methode te gebruiken om vals-negatieve of vals-positieve resultaten te voorkomen..
Preventieve behandeling van diarree is essentieel, vooral in de eerste 6 weken van de therapie, wanneer de eerste tekenen verschijnen. De behandeling bestaat uit het aanvullen van het vochtverlies door het lichaam en het gelijktijdig gebruik van middelen tegen diarree (loperamide), waarvan de dosis, indien nodig, moet worden verhoogd tot het aanbevolen maximum. Voor patiënten moeten middelen tegen diarree beschikbaar zijn, zodat de behandeling kan beginnen bij het eerste teken van diarree en kan worden voortgezet totdat er gedurende 12 uur geen losse ontlasting meer is Bij patiënten met ernstige diarree kan het nodig zijn de behandeling te onderbreken, de dosis te verlagen of de behandeling stop te zetten. Als uitdroging optreedt, kan intraveneus gebruik van elektrolyten en vloeistoffen nodig zijn.
Patiënten die in de zon moeten zijn, wordt geadviseerd zonbeschermende kleding te dragen en / of zonnebrandcrème te gebruiken. Door tijdige interventie bij dermatologische reacties (bijv. Verzachtende middelen, antibiotica) kan de behandeling worden voortgezet.
Patiënten met langdurige of ernstige huidreacties kunnen ook een tijdelijke onderbreking van de therapie, dosisverlaging, aanvullende therapeutische interventie en overleg met een specialist met ervaring in het behandelen van dergelijke dermatologische reacties nodig hebben. Als de patiënt ernstige bulleuze uitslag, blaren of exfoliatieve veranderingen ontwikkelt, moet de behandeling worden onderbroken of stopgezet..
Bij vrouwen, bij patiënten met een lager lichaamsgewicht en met een gelijktijdige nierfunctiestoornis, kan het risico op het optreden van bijwerkingen zoals diarree, huiduitslag / acne en stomatitis verhoogd zijn. Bij aanwezigheid van deze risicofactoren wordt een nauwere controle van de toestand van de patiënt aanbevolen..
Alle patiënten met een acuut begin en / of onverklaarbare verergering van longsymptomen (kortademigheid, hoesten, koorts) moeten zorgvuldig worden geëvalueerd om interstitiële longziekte uit te sluiten. Afatinib moet worden stopgezet totdat deze test is voltooid. Als de diagnose interstitiële longziekte wordt gesteld, moet afatinib worden stopgezet en moet, indien nodig, een passende behandeling worden voorgeschreven..
Bij patiënten met een gelijktijdige leveraandoening worden periodieke leverfunctietesten aanbevolen. Als de leverfunctie verslechtert, kan het nodig zijn de behandeling te onderbreken. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie moet de behandeling worden stopgezet.
Bij nieuwe of verslechterende symptomen zoals oogontsteking, tranende ogen, fotofobie, wazig zien, oogpijn en / of roodheid van de ogen, dient de patiënt onmiddellijk een oogarts te raadplegen. Als de diagnose keratitis ulcerosa wordt bevestigd, moet de behandeling met afatinib worden onderbroken of stopgezet. De voordelen en risico's van voortgezette behandeling moeten zorgvuldig worden afgewogen. Het gebruik van contactlenzen is ook een risicofactor voor keratitis en hoornvlieszweren..
Bij patiënten met risicofactoren voor hartaandoeningen en ziekten die de linkerventrikelejectiefractie kunnen verstoren, wordt aanbevolen om de linkerventrikelejectiefractie te evalueren vóór en tijdens de behandeling met afatinib. Als zich tijdens de behandeling tekenen / symptomen van hartbeschadiging voordoen, moet hartmonitoring worden uitgevoerd, inclusief beoordeling van de linkerventrikelejectiefractie..
In gevallen waarin de waarden van de linkerventrikelejectiefractie onder de ondergrens van de norm vallen die in deze medische instelling is vastgesteld, wordt aanbevolen om een cardioloog te raadplegen en te overwegen de behandeling met afatinib te onderbreken of stop te zetten..
Op basis van in-vitro-gegevens werd vastgesteld dat afatinib een substraat is voor P-glycoproteïne. Veranderingen in plasmaconcentraties van andere substraten van P-glycoproteïne tijdens het gebruik van afatinib worden als onwaarschijnlijk beschouwd. Klinische gegevens wijzen erop dat gelijktijdig gebruik van krachtige P-glycoproteïneremmers of -inductoren de effecten van afatinib kan veranderen..
Afatinib kan veilig worden gecombineerd met P-glycoproteïneremmers (zoals ritonavir) met of na afatinib. Als vóór afatinib sterke P-glycoproteïneremmers (waaronder bijvoorbeeld ritonavir, cyclosporine, ketoconazol, itraconazol, erytromycine, verapamil, kinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir en amiodaron) worden gebruikt, kan de blootstelling aan afatinib toenemen; bij deze combinaties is voorzichtigheid geboden.
Sterke inductoren van P-glycoproteïne (waaronder bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de AUC van afatinib verminderen..
Farmacodynamiek
Afatinib is een selectieve en onomkeerbare blokker van proteïne-tyrosinekinasereceptoren van de ErbB-familie (epidermale groeifactorreceptoren). Afatinib bindt covalent en blokkeert de signalering van alle homo- en heterodimeren gevormd door de ErbB-familie (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbB3 en ErbB4)..
In preklinische modellen van tumoren die ontstaan door ontregeling van het ErbB-systeem, blokkeert afatinib, gebruikt als het enige medicijn, effectief ErbB-receptoren en leidt het tot remming van tumorgroei of tumorregressie. Modellen van niet-kleincellige longkanker veroorzaakt door EGFR-mutaties (L858R of Del19) zijn bijzonder gevoelig voor behandeling met afatinib. Afatinib behoudt in vitro significante antitumoractiviteit op niet-kleincellige longkankercellijnen en in vivo in tumormodellen (xenotransplantaatmodellen of transgene modellen) die worden geïnduceerd door mutante EGFR-isovormen (bijv.T790M) met bekende resistentie tegen reversibele EGFR-remmers zoals gefitinib.
Farmacokinetiek
Absorptie en distributie. Na gebruik van afatinib in Cmax. hoogte werden opgemerkt na ongeveer 2-5 uur In het dosisbereik van 20 tot 50 mg was de gemiddelde Cmaxmax. hoogte en AUC0 - oneindig proportioneel verhoogd. Het gebruik van het medicijn met voedsel leidde tot een significante afname van de blootstelling aan afatinib in het bloed, met ongeveer 50% (Cmax. hoogte ) en 39% (AUC0 - oneindig) vergeleken met innemen op een lege maag. Het bleek dat bij het eten van voedsel in het interval 3 uur voor of 1 uur na inname van afatinib de AUC-waardentau, ss (in stationaire omstandigheden gedurende de doseringsperiode) afgenomen met gemiddeld 26%. Na orale toediening van afatinib in tabletvorm is de relatieve biologische beschikbaarheid vergeleken met drank 92% (ratio van gecorrigeerde gemiddelde AUC0 - oneindig).
De verbinding van afatinib met plasma-eiwitten in vitro is ongeveer 95% bij mensen.
Metabolisme en uitscheiding. Enzymgekatalyseerde metabolische reacties spelen een ondergeschikte rol bij het in vivo metabolisme van afatinib. De belangrijkste circulerende metabolieten van afatinib zijn producten met een covalente binding met eiwitten.
Na inname van een oplossing die 15 mg afatinib bevatte, werd 85,4% van de dosis oraal teruggevonden in de ontlasting en 4,3% in de urine. Onveranderd afatinib vertegenwoordigde 88% van de uitgescheiden dosis. Einde T1/2 is 37 uur C.ss plasma-afatinib wordt binnen 8 dagen na herhaald gebruik bereikt.
Farmacokinetiek bij speciale patiëntengroepen
Leeftijd. Er is geen significant effect van leeftijd (spreiding 28-87 jaar) op de farmacokinetiek van afatinib. Er zijn geen speciale onderzoeken bij kinderen uitgevoerd.
Lichaamsgewicht. In vergelijking met een patiënt die 62 kg weegt (gemiddeld lichaamsgewicht van patiënten in de gehele populatie), kan blootstelling aan afatinib in bloedplasma (geschatte AUCtau, ss) bij een patiënt met een lichaamsgewicht van 42 kg neemt toe met 26%, en bij een patiënt met een lichaamsgewicht van 95 kg neemt af met 22%.
Verdieping. Bij vrouwen is de concentratie van afatinib in plasma (geschatte AUCtau, ss gecorrigeerd voor lichaamsgewicht) was 15% hoger dan bij mannen.
Ras. Er was geen statistisch significant verschil in de farmacokinetiek van afatinib tussen verschillende rassen..
Nierfunctiestoornis. Minder dan 5% van een enkele dosis afatinib wordt via de nieren uitgescheiden. De blootstelling aan afatinib neemt matig toe bij afnemende creatinineklaring. Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis.
Leverfunctiestoornis. Afatinib wordt voornamelijk uitgescheiden in de gal en vervolgens in de ontlasting. Bij patiënten met milde (klasse A op de Child-Pugh-schaal) of matige ernst (klasse B op de Child-Pugh-schaal) leverdisfunctie en gezonde proefpersonen na een enkele dosis (50 mg) was de blootstelling aan afatinib in het bloed vergelijkbaar. Bij lichte of matige leverinsufficiëntie is een wijziging van de aanvangsdosis niet vereist. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie (Child-Pugh-klasse C) is de farmacokinetiek van afatinib niet onderzocht..
Andere kenmerken / kenmerken van de patiënt. Het effect op de blootstelling van afatinib aan de activiteit van LDH, alkalische fosfatase en totale eiwitconcentratie, beoordeeld met de ECOG-vragenlijst (Eastern Cooperative Oncology Group, Eastern United Oncology Group), was klinisch niet significant. Een geschiedenis van roken, alcoholgebruik of levermetastasen had geen significante invloed op de farmacokinetiek van afatinib.
Afatinib is geïndiceerd als monotherapie bij patiënten die niet eerder tyrosinekinaseremmers hebben gekregen voor de behandeling van lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker met epidermale groeifactorreceptor (EGFR) -mutatie (s)..
Overgevoeligheid voor afatinib, ernstige leverdisfunctie, kinderen onder de 18 jaar, zwangerschap en borstvoeding.
Keratitis, keratitis ulcerosa, ernstige droge ogen, interstitiële longziekte, afwijkingen van de linkerventrikelejectiefractie, gelijktijdige hartziekte, galactose-intolerantie, galactose / glucose-malabsorptiesyndroom of lactasedeficiëntie.
FDA-actiecategorie - D.
Er zijn geen studies bij zwangere vrouwen uitgevoerd, dus het mogelijke risico voor mensen is onbekend. In preklinische onderzoeken met afatinib bij gebruik van doses die de letale doses voor vrouwelijke dieren bereikten of overschreden, werden geen tekenen van teratogeniteit waargenomen. Ongewenste veranderingen werden alleen opgemerkt bij gebruik van doses die de toxische doses aanzienlijk overschreden. Vrouwen met behoud van vruchtbaarheid wordt geadviseerd zwangerschap te vermijden tijdens de behandeling. Geschikte anticonceptiemethoden moeten worden gebruikt tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 weken na de laatste dosis afatinib. Als afatinib wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of als de zwangerschap zich ontwikkelt tijdens het gebruik van afatinib, moet de patiënt op de hoogte worden gebracht van het mogelijke gevaar voor de foetus..
Op basis van gegevens uit preklinische onderzoeken wordt penetratie van afatinib in de moedermelk waarschijnlijk geacht. Het risico voor het kind kan niet worden uitgesloten. Patiënten moet worden geadviseerd geen borstvoeding te geven tijdens de behandeling.
Vruchtbaarheid Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met afatinib bij mensen uitgevoerd. De bestaande preklinische gegevens over toxicologie duiden op het effect van het medicijn op de voortplantingsorganen in het geval van hoge doses. Daarom is het niet mogelijk om het negatieve effect van therapie op de vruchtbaarheid bij mensen uit te sluiten..
De frequentie van de hieronder vermelde bijwerkingen wordt in de volgende classificatie weergegeven: zeer vaak (> 1/10); vaak (> 1/100; kleiner dan of gelijk aan 1/10); zelden (> 1/1000; minder dan of gelijk aan 1/100); zelden (> 1/10000; minder dan of gelijk aan 1/1000); zeer zelden (minder dan of gelijk aan 1/10000).
Van het zenuwstelsel: vaak - een schending van smaakgevoeligheid.
Van de zijkant van het gezichtsorgaan: vaak - conjunctivitis, droge ogen; zelden - keratitis.
Van het ademhalingssysteem: heel vaak - neusbloedingen; vaak - rhinorroe; zelden - interstitiële longziekte; kortademigheid *, hoest *, pneumonitis *, distress-syndroom *.
Vanuit het maagdarmkanaal: heel vaak - diarree, stomatitis; vaak - cheilitis, dyspepsie; misselijkheid *, braken *, obstipatie *.
Van de zijkant van het hepatobiliaire systeem: vaak - verhoogde activiteit van ALT, AST; verhoogde concentratie van totaal bilirubine *, cytolytische hepatitis *, leverfalen *.
Huid- en onderhuidaandoeningen: zeer vaak - uitslag, acneforme dermatitis, jeuk, droge huid; vaak - palmoplantair syndroom (erytrodysesthesie); nagelveranderingen *.
Van de CCC-kant: hartfalen *.
Van het bewegingsapparaat en het bindweefsel: vaak - spierspasmen; rugpijn*.
Uit de nieren en urinewegen: vaak - verminderde nierfunctie / nierfalen.
Infecties en invasies: heel vaak - paronychia; vaak - cystitis.
Metabole en voedingsstoornissen: zeer vaak - verminderde eetlust; vaak - uitdroging, hypokaliëmie.
Algemene aandoeningen: vaak - pyrexie; vermoeidheid *.
Onderzoeksbevindingen: vaak - gewichtsverlies; anemie *, neutropenie *, verhoogd ALP *.
* Bijwerkingen zijn waargenomen in klinische onderzoeken, maar het verband met afatinib is niet bewezen.
De volgende bijwerkingen worden elders in deze beschrijving in meer detail besproken:
- diarree (zie "Voorzorgsmaatregelen");
- bulleuze en exfoliatieve huidreacties (zie "VOORZORGSMAATREGELEN");
- interstitiële longziekte (zie VOORZORGSMAATREGELEN);
- hepatotoxiciteit (zie "VOORZORGSMAATREGELEN");
- keratitis (zie "Voorzorgsmaatregelen").
Resultaten van klinische proeven
Aangezien klinische onderzoeken worden uitgevoerd met een andere reeks aandoeningen, is het mogelijk dat de incidentie van bijwerkingen die in deze onderzoeken worden waargenomen, niet samenvallen met die welke zijn verkregen in andere onderzoeken en met die welke zijn waargenomen in de klinische praktijk..
Veiligheidsbeoordeling van afatinib op basis van gegevens van meer dan 3800 patiënten, waaronder 2135 patiënten met niet-kleincellige longkanker.
Gecontroleerd onderzoek. De onderstaande gegevens weerspiegelen de resultaten van een gerandomiseerde, multicenter, open-label klinische studie (onderzoek 1) bij 229 patiënten met EGBR-positieve niet-kleincellige gemetastaseerde niet-quameuze longkanker die nog nooit eerder EGFR-tyrosinekinaseremmers hadden gekregen. Patiënten kregen dagelijks 40 mg afatinib totdat ziekteprogressie of intolerantie voor de behandeling was gedocumenteerd. 111 patiënten kregen een combinatie van pemetrexed + cisplatine. De behandelingskuur omvatte het gebruik van 500 mg / m 2 pemetrexed en na 30 minuten - 75 mg / m 2 cisplatine elke 3 weken, maximaal 6 behandelingskuren.
De mediane gebruiksduur was 11 maanden voor patiënten die afatinib kregen en 3,4 maanden voor patiënten die pemetrexed + cisplatine kregen. De gemiddelde leeftijd van de patiënten die aan het onderzoek deelnamen, was 61 jaar; 61% van de patiënten in de afatinibgroep en 60% van de patiënten in de pemetrexed + cisplatinegroep waren jonger dan 65 jaar. Vrouwen waren goed voor 64% van de patiënten in de afatinibgroep en 67% in de pemetrexed + cisplatinegroep. Meer dan 2/3 van de patiënten was Aziatisch (70% in de afatinibgroep en 72% in de pemetrexed + cisplatinegroep).
Ernstige bijwerkingen werden gemeld bij 29% van de patiënten die afatinib kregen. Meestal hadden deze patiënten diarree (6,6%), braken (4,8%), evenals kortademigheid, vermoeidheid en hypokaliëmie (elk 1,7%). Fatale bijwerkingen bij patiënten die afatinib kregen in onderzoek 1 omvatten pulmonale toxiciteit of reacties vergelijkbaar met interstitiële longziekte (1,3%), sepsis (0,43%) en pneumonie (0,43%).
Dosisverlaging vanwege bijwerkingen was vereist bij 57% van de patiënten die afatinib kregen. De meest voorkomende bijwerkingen waren diarree (20%), huiduitslag / acne (19%), paronychia (14%) en stomatitis (10%).
Bij 14% van de patiënten die afatinib kregen, moest de behandeling worden gestaakt vanwege bijwerkingen; de meest voorkomende redenen om de therapie te stoppen waren bijwerkingen zoals diarree (1,3%), reacties vergelijkbaar met interstitiële longziekte (0,9%) en paronychia (0,9%).
Patiënten met een verminderde linkerventrikelejectiefractie (d.w.z. een ejectiefractie kleiner dan de ondergrens van normaal) werden uitgesloten van klinische onderzoeken met afatinib. In onderzoek 1 werd de linkerventrikelejectiefractie bij alle patiënten bij selectie en elke 9 weken na aanvang van de behandeling beoordeeld in de afatinibgroep en, indien nodig, in de pemetrexed + cisplatinegroep..
Ventriculaire disfunctie (gedefinieerd als diastolische disfunctie, linkerventrikeldisfunctie of ventriculaire dilatatie) kwamen vaker voor bij patiënten die afatinib kregen (2,2%; N = 5) vergeleken met chemotherapie (0,9%; N = 1).
Hieronder staan de bijwerkingen van alle ernst vermeld, met een frequentie groter dan of gelijk aan 10% bij patiënten die in onderzoek 1 afatinib (N = 229) kregen, vergeleken met de groep (N = 111) die pemetrexed + cisplatine kregen. Gegevens worden weergegeven in procenten, tussen haakjes - voor ernst 3 (in onderzoek 1 werd de enige bijwerking van de vierde ernst waargenomen - stomatitis bij een patiënt die afatinib kreeg).
Vanuit het maagdarmkanaal: diarree 96% (15%) en 23% (2%), stomatitis (inclusief afteuze stomatitis, ontsteking, erosie en ulceratie van het mondslijmvlies) 71% (9%) en 15% (1%), cheilitis 12% (0%) en 1% (0%).
Huid- en onderhuidaandoeningen: huiduitslag / acneforme dermatitis (inclusief acne, pustuleuze acne) 90% (16%) en 11% (0%), jeuk 21% (0%) en 1% (0%), droge huid 31 % (0%) en 2% (0%).
Infecties en invasies: paronychia (inclusief nagelinfectie en nagelbedinfectie) 58% (11%) en 0% (0%), cystitis 13% (1%) en 5% (0%).
Stofwisselings- en voedingsstoornissen: verminderde eetlust 29% (4%) en 55% (4%).
Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: epistaxis 17% (0%) en 2% (1%), rinorroe 11% (0%) en 6% (0%).
Onderzoeksbevindingen: gewichtsverlies 17% (1%) en 14% (1%).
Overtredingen van algemene aard en op de injectieplaats: pyrexie 12% (0%) en 6% (0%).
Van de zijkant van het gezichtsorgaan: conjunctivitis 11% (0%) en 3% (0%).
Hieronder volgen vergelijkbare laboratoriumafwijkingen die voorkomen met een frequentie van meer dan of gelijk aan 5% in studie 1 bij patiënten die afatinib kregen (tussen haakjes afwijkingen van 3-4 graden van ernst).
Verhoogde ALT-waarden 11% (2%) en 4% (0%), hypokaliëmie 11% (4%) en 5% (4%), verhoogde AST-waarden 8% (2%) en 2% (1%).
Interacties met P-gp-inductoren / -remmers
Op basis van in vitro gegevens werd vastgesteld dat afatinib een P-gp-substraat is. Een verandering in de plasmaconcentratie van andere P-gp-substraten tijdens het gebruik van afatinib wordt als onwaarschijnlijk beschouwd. Klinische gegevens wijzen erop dat gelijktijdig gebruik van krachtige P-gp-remmers of -inductoren de effecten van afatinib kan veranderen..
Afatinib kan veilig worden gecombineerd met P-gp-remmers (zoals ritonavir) tijdens of na afatinib. Als vóór afatinib sterke P-gp-remmers (waaronder bijvoorbeeld ritonavir, cyclosporine, ketoconazol, itraconazol, erytromycine, verapamil, kinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir en amiodaron) worden gebruikt, kan de blootstelling aan afatinib toenemen; in deze gevallen moet afatinib met voorzichtigheid worden gebruikt.
Sterke P-gp-inductoren (waaronder bijvoorbeeld carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum) kunnen de blootstelling aan afatinib verminderen..
Medicinale transportsystemen
In-vitrogegevens geven aan dat geneesmiddelinteracties met afatinib als gevolg van remming van transportmoleculen OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OATZ, OCT1, OST2 en OSTZ onwaarschijnlijk zijn. In vitro studies hebben aangetoond dat afatinib een substraat en remmer is van een proteïne transporter van resistentie tegen borstkanker.
Effect van CYP-iso-enzyminductoren en -remmers op afatinib
In vitro verkregen gegevens geven aan dat geneesmiddelinteracties met afatinib als gevolg van remming of inductie van CYP-iso-enzymen door gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen onwaarschijnlijk zijn. Er werd gevonden dat metabolische reacties die worden gekatalyseerd door enzymen bij mensen een onbeduidende rol spelen in het metabolisme van afatinib. Ongeveer 2% van de afatinib-dosis werd gemetaboliseerd door FM03 en door CYP3A4-afhankelijke N-demethylering was het metabolietgehalte zo laag dat het niet kon worden gekwantificeerd.
UDP-glucuronosyltransferase 1A1
In-vitrogegevens suggereren dat geneesmiddelinteracties met afatinib als gevolg van remming van UDP-glucuronosyltransferase 1A1 onwaarschijnlijk zijn..
Effect van P-gp-remmers en inductoren
Orale toediening van een P-gp-remmer (ritonavir 200 mg tweemaal daags) 1 uur voor het gebruik van afatinib verhoogde de systemische blootstelling aan afatinib met 48%. Wanneer ritonavir gelijktijdig met afatinib of 6 uur na afatinib werd gebruikt, werd geen verandering in de blootstelling aan afatinib waargenomen. Gelijktijdig gebruik van P-gp-remmers (waaronder maar niet beperkt tot ritonavir, ciclosporine, ketoconazol, itraconazol, erytromycine, verapamil, kinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir en amiodaron) met afatinib kan de blootstelling aan afatinib verhogen..
Gelijktijdige toediening van de P-gp-inductor (rifampicine 600 mg eenmaal daags gedurende 7 dagen) verminderde de blootstelling aan afatinib met 34%. Gelijktijdig gebruik van P-gp-inductoren (inclusief maar niet beperkt tot rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid) met afatinib kan de blootstelling aan afatinib verminderen..
Symptomen In klinische onderzoeken bij een beperkt aantal patiënten zijn doses van 160 mg eenmaal daags gedurende 3 dagen en 100 mg eenmaal daags gedurende 2 weken onderzocht. De bijwerkingen die bij deze doses werden waargenomen, waren voornamelijk huiduitslag (uitslag / acne) en gastro-intestinale stoornissen (voornamelijk diarree). Het gebruik van afatinib in een dosis van 360 mg in combinatie met andere geneesmiddelen ging gepaard met de volgende ongewenste verschijnselen: misselijkheid, braken, asthenie, duizeligheid, hoofdpijn, buikpijn en een toename van het amylasegehalte (meer dan 1,5 keer hoger dan VGN).
Behandeling. Er is geen specifiek antidotum in geval van overdosering. Als een overdosering wordt vermoed, is het noodzakelijk om afatinib stop te zetten en symptomatische therapie toe te passen. Indien geïndiceerd, kan niet-geabsorbeerd afatinib worden verwijderd door maagspoeling of door het opwekken van braken.
Overdosering werd waargenomen bij twee gezonde adolescenten, die elk 360 mg afatinib namen (als onderdeel van een combinatietherapie), en manifesteerde zich in misselijkheid, braken, asthenie, duizeligheid, hoofdpijn, buikpijn en een toename van de amylasespiegels (minder dan 1,5 keer grenzen van de norm). Beide patiënten herstelden.
Beoordeling van de EGFR-mutatiestatus. Om de status van de EGFR-mutatie bij een patiënt te beoordelen, is het belangrijk om een beproefde en betrouwbare methode te gebruiken om vals-negatieve of vals-positieve resultaten te voorkomen..
Diarree. Preventieve behandeling van diarree is belangrijk, vooral in de eerste 6 weken van de therapie, wanneer de eerste tekenen verschijnen. De behandeling bestaat uit het aanvullen van waterverlies door het lichaam en het gelijktijdig gebruik van middelen tegen diarree (loperamide), waarvan de dosis, indien nodig, moet worden verhoogd tot het maximaal aanbevolen.
Voor patiënten moeten middelen tegen diarree beschikbaar zijn, zodat de behandeling kan beginnen bij het eerste teken van diarree en kan worden voortgezet totdat er gedurende 12 uur geen losse ontlasting meer is Bij patiënten met ernstige diarree kan het nodig zijn de behandeling te onderbreken, de dosis te verlagen of de behandeling stop te zetten. Als uitdroging optreedt, kan intraveneus gebruik van elektrolyten en vloeistoffen nodig zijn.
Huidreacties. Patiënten die in de zon moeten zijn, wordt geadviseerd zonbeschermende kleding te dragen en / of zonnebrandcrème te gebruiken. Door tijdige interventie bij dermatologische reacties (bv. Verzachtende middelen, antibiotica) kan de behandeling worden voortgezet.
Patiënten met langdurige of ernstige huidreacties kunnen ook een tijdelijke onderbreking van de therapie, dosisverlaging, aanvullende therapeutische interventie en overleg met een specialist met ervaring in het behandelen van dergelijke dermatologische reacties nodig hebben. Als de patiënt ernstige bulleuze uitslag, blaren of exfoliatieve veranderingen ontwikkelt, moet de behandeling met afatinib worden onderbroken of stopgezet..
Vrouwelijk geslacht, laag lichaamsgewicht en gelijktijdige nierfunctiestoornis. Bij vrouwen, patiënten met een lager lichaamsgewicht en met een gelijktijdige nierfunctiestoornis kan het risico op het optreden van bijwerkingen zoals diarree, huiduitslag / acne en stomatitis verhoogd zijn. Bij aanwezigheid van deze risicofactoren wordt een nauwere controle van de toestand van de patiënt aanbevolen..
Interstitiële longziekte (IBD). Er zijn geen onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van IBD. Alle patiënten met een acuut begin en / of onverklaarbare verergering van longsymptomen (dyspnoe, hoest, koorts) moeten zorgvuldig worden geëvalueerd om IPD uit te sluiten. Afatinib moet worden stopgezet totdat deze test is voltooid. Als de diagnose IBD is gesteld, moet afatinib worden stopgezet. Indien nodig moet een passende behandeling worden voorgeschreven.
Aanzienlijke leverdisfunctie. Bij patiënten met een gelijktijdige leveraandoening worden periodieke leverfunctietesten aanbevolen. Als de leverfunctie verslechtert, kan het nodig zijn om de behandeling met afatinib te onderbreken. Bij patiënten met een ernstig verminderde leverfunctie moet de behandeling met afatinib worden stopgezet.
Keratitis. Bij nieuwe of verslechterende symptomen zoals oogontsteking, tranende ogen, fotofobie, wazig zien, oogpijn en / of roodheid van de ogen, dient de patiënt onmiddellijk een oogarts te raadplegen. Als de diagnose keratitis ulcerosa wordt bevestigd, moet de behandeling met afatinib worden onderbroken of stopgezet. De voordelen en risico's van voortgezette behandeling moeten zorgvuldig worden afgewogen. Afatinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met keratitis, keratitis ulcerosa of ernstige droge ogen. Het gebruik van contactlenzen is ook een risicofactor voor keratitis en hoornvlieszweren..
Linker ventrikelfunctie van het hart. Remming van de HER2-receptor kan leiden tot linkerventrikeldisfunctie. Bij een dagelijkse dosis van 50 mg na eenmalig en herhaald gebruik bij patiënten met recidiverende of refractaire solide tumoren veroorzaakt geen significante verlenging van het QTcF-interval. Veranderingen in indicatoren die klinische bezorgdheid zouden veroorzaken, werden niet waargenomen, wat erop wijst dat er geen significant effect was op het QTcF-interval. Afatinib is echter niet onderzocht bij patiënten met een verminderde linkerventrikelejectiefractie of bij patiënten met een ernstige gelijktijdige hartziekte. Bij patiënten met risicofactoren voor hartaandoeningen en ziekten die de linkerventrikelejectiefractie kunnen verstoren, wordt aanbevolen de linkerventrikelejectiefractie te evalueren vóór de benoeming van afatinib en tijdens de behandeling. Als zich tijdens de behandeling tekenen / symptomen van hartbeschadiging voordoen, moet hartmonitoring worden uitgevoerd, inclusief beoordeling van de linkerventrikelejectiefractie..
In gevallen waarin de waarden van de linkerventrikelejectiefractie onder de ondergrens van de norm vallen die in deze medische instelling is vastgesteld, wordt aanbevolen om een cardioloog te raadplegen en te overwegen de behandeling met afatinib te onderbreken of stop te zetten..
Combinatie met vinorelbine bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker. Een vroege tussentijdse analyse van de totale overleving van HER2-positieve gemetastaseerde borstkankerpatiënten in een gerandomiseerde fase III-studie toonde een hogere mortaliteit aan bij patiënten die afatinib in combinatie met vinorelbine kregen vergeleken met patiënten die de combinatie van trastuzumab en vinorelbine kregen. De incidentie van bijwerkingen (zoals diarree, huiduitslag) en sterfgevallen als gevolg van infecties en tumorprogressie was ook hoger bij patiënten die de combinatie van afatinib met vinorelbine gebruikten dan bij patiënten die de combinatie van trastuzumab en vinorelbine kregen. Afatinib in combinatie met vinorelbine mag niet worden gebruikt bij patiënten met HER2-positieve gemetastaseerde borstkanker.
Invloed op het vermogen om voertuigen te besturen, mechanismen. Er zijn geen studies uitgevoerd naar het effect van afatinib op het vermogen om voertuigen te besturen en andere potentieel gevaarlijke activiteiten uit te voeren die een verhoogde concentratie van aandacht en snelheid van psychomotorische reacties vereisen..
Diarree. Diarree die zich manifesteert als uitdroging met of zonder nierfunctiestoornis; sommige van deze gevallen waren fataal. In onderzoek 1 trad diarree op bij 96% van de patiënten die afatinib kregen (N = 229), terwijl 15% van de patiënten diarree graad 3 had en optrad binnen de eerste 6 weken van de behandeling (zie Bijwerkingen). Nierfalen als gevolg van diarree trad op bij 6,1% van de patiënten die afatinib kregen, terwijl 3 patiënten (1,3%) nierfalen graad 3 hadden. Patiënten die langer dan 48 uur diarree van graad 2 krijgen of diarree van graad 3 of hoger hebben, dienen te stoppen met het gebruik van afatinib totdat de diarree is afgenomen tot graad 1 of lager en vervolgens te hervatten met een overeenkomstige dosisverlaging. Patiënten moeten een middel tegen diarree krijgen (bijv. Loperamide) voor zelftoediening als diarree optreedt en moeten worden geïnstrueerd om de behandeling tegen diarree voort te zetten totdat er gedurende 12 uur geen losse ontlasting meer is..
Bulleuze en exfoliatieve reacties. Graad 3 huidreacties werden gekenmerkt door bulleuze, blaarvorming en exfoliatieve laesies die optraden bij 6 (0,15%) van de 3865 patiënten die in klinische onderzoeken afatinib kregen. In onderzoek 1 was de totale incidentie van huidreacties zoals uitslag, erytheem en acne 90%, incl. de frequentie van huidreacties van de 3e graad van ernst - 16%. Bovendien was de incidentie van hand-plantair syndroom (erythrodysesthesie) met een ernst van graad 1–3 7%. Afatinib moet worden stopgezet bij patiënten met levensbedreigende bulleuze laesies, blaarvorming en exfoliatieve laesies. Bij patiënten met huidreacties van graad 2 die langer dan 7 dagen aanhouden, met ondraaglijke huidreacties van graad 2 of 3, dient het gebruik van afatinib te worden gestaakt totdat ze zijn verdwenen tot graad 1 of lager, en moet vervolgens worden hervat met dosisverlaging.
Interstitiële longziekte (IBD). IBD- of IBD-achtige bijwerkingen (bijv. Longinfiltratie, pneumonitis, acuut ademhalingsnoodsyndroom of allergische alveolitis) kwamen voor bij 1,5% van de 3865 patiënten die in klinische onderzoeken met afatinib werden behandeld; hiervan was 0,4% dodelijk. IBD kwam vaker voor bij Aziaten (2,1%) dan bij niet-Aziaten (1,2%). In onderzoek 1 was de incidentie van IPD graad 3 of hoger 1,3%, resulterend in overlijden bij 1% van de patiënten die afatinib kregen. Stop met het gebruik van afatinib tijdens het evalueren van patiënten met een vermoedelijke diagnose, stop met afatinib zodra de diagnose is bevestigd.
Hepatotoxiciteit. Van de 3865 patiënten die in klinische onderzoeken afatinib kregen, had 10,1% abnormale levertesten, waarvan 7 (0,18%) fataal waren. In onderzoek 1 werden afwijkingen van enige ernst bij levertesten waargenomen bij 17,5% van de patiënten die afatinib kregen.
Levertesten moeten periodiek worden uitgevoerd tijdens de behandeling met afatinib. Het gebruik van afatinib moet worden gestaakt bij patiënten met een verslechterende leverfunctie. Het is noodzakelijk om afatinib te staken als zich tijdens de behandeling een ernstige leverfunctiestoornis ontwikkelt.
Keratitis. Keratitis, gedefinieerd als acute of verergerende oogontsteking, tranenvloed, verhoogde gevoeligheid voor licht, verminderde gezichtsscherpte, oogpijn en / of roodheid van de ogen, trad op bij 0,8% van de 3865 patiënten die in klinische onderzoeken met afatinib werden behandeld. In onderzoek 1 werd keratitis waargenomen bij 5 (2,2%) patiënten, 1 geval (0,4%) was van de 3e graad van ernst. Het gebruik van afatinib moet worden gestaakt tijdens de evaluatie van patiënten met een vermoedelijke diagnose van keratitis, en na bevestiging van de diagnose van ulceratieve keratitis, moet de behandeling met afatinib worden onderbroken of geannuleerd. Als keratitis wordt gediagnosticeerd, moeten de voordelen en risico's van voortgezette behandeling zorgvuldig worden afgewogen. Afatinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met keratitis, keratitis ulcerosa of een voorgeschiedenis van ernstig droge ogen (zie Bijwerkingen). Het dragen van contactlenzen is ook een risicofactor voor keratitis en ulceratie..
Toxiciteit voor het embryo en de foetus. Op basis van het werkingsmechanisme kan afatinib schade aan de foetus veroorzaken wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Afatinib was embryotoxisch en leidde tot late zwangerschapsabortus bij konijnen bij doses van 5 mg / kg (ongeveer 0,2 van de menselijke concentratie bij de aanbevolen dosis van 40 mg / dag) of hoger. Als afatinib wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of als de patiënte zwanger wordt tijdens de behandeling, moet ze worden gewaarschuwd voor het mogelijke gevaar voor de foetus. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 2 weken na inname van de laatste dosis afatinib. De patiënt moet worden geïnformeerd over de noodzaak om de behandelende arts te informeren over het begin of de verwachte zwangerschap tijdens het gebruik van afatinib.